新冠疫苗动物实验出炉 需再测试ADE效应

（原标题：新冠疫苗动物实验出炉 需再测试ADE效应）

作者：时代财经 赵鹏宇

日前，全球首个新冠疫苗动物实验数据出炉。

图源：视觉中国

4月20日晚间，由中国医学科学院秦川团队领衔，联合北京科兴生物技术有限公司等多家单位合作，在预印本bioRxiv上传了题为“Rapid development of an inactivated vaccine for SARS-CoV-2 ”的研究文章。该研究是新冠病毒（SARS-CoV-2）灭活病毒疫苗（PiCoVacc）的临床前动物模型的中试（pilot-scale）研究，也是目前为止公开报道的第一个SARS-CoV-2疫苗动物实验结果。

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根据文章摘要，该SARS-CoV-2病毒灭活候选疫苗可以在小鼠、大鼠和非人类灵长动物中产生特异性中和抗体。通过对恒河猴临床症状、血液生化指标的监测，研究者系统评价该疫苗效果良好，具有较好的安全性。这些数据也支持了SARS-CoV-2人用疫苗的快速临床开发。

目前，国内从5条技术路线开展的新冠疫苗研制工作，均已经在动物模型上开展了有效性评价，其中部分疫苗完成了动物实验，进入了临床试验。

秦川此前在接受媒体采访时表示，动物模型就是在实验室里研制的“病人”。任何一种药物和疫苗，在进入临床应用前，都需要动物模型这种特殊的“病人”来检验其有效性。

疫苗与科学领域研究专家陶黎纳4月21日对时代财经表示，动物模型的建立和研究对于疫苗的安全有效性确有一定意义，但对于疫苗安全性问题也不必过于担心。“疫苗本质是一种微生物，人类长久以来一直在与各种微生物打交道，而人体对于微生物所产生的反应已经较为直观，并不会出现意想不到的情况。”

候选疫苗产生高滴度抗体

当前， SARS-CoV-2疫苗正在多途径紧急开发中，国内已有3个疫苗获批进入临床试验，其中陈薇院士团队研发的腺病毒载体疫苗已经进入II期人体临床试验。

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而秦川团队实验中所采用的灭活疫苗是一种经典疫苗形式，具有很好的安全性和有效性，此前已经在疫苗研发中得到广泛应用，例如大众所熟知的流感病毒疫苗和脊髓灰质炎疫苗等。

陶黎纳表示，相比其他疫苗技术产生直接针对病毒S蛋白的抗体，灭活疫苗有所不同。“由于灭活疫苗是一整个病毒体，所以无法专门针对某种病毒产生抗体，而是通过中和抗体的形式对病毒产生抑制作用。”

此次，研究人员从11名中国、意大利、瑞士、英国、西班牙等新冠肺炎确诊患者的支气管肺泡灌洗液中分离出了新冠病毒毒株，包含新冠病毒毒株的11个样本广泛分布在所有可用基因序列构成的系统发育树上。而研究人员选择了其中一个毒株，开发出了纯化灭活的SARS-CoV-2病毒疫苗PiCoVacc。

为了评价该候选疫苗的免疫原性，研究者在小鼠中进行了不同剂量的试验，结果显示，SARS-CoV-2的特异性免疫球蛋白迅速被诱导出来，并在第六周达到峰值。其中，特异性免疫球蛋白占病毒S蛋白抗体反应的一半，表明其是主要的免疫原，这一结果也与恢复期的COVID-19患者的血清学特征相似。

陶黎纳表示，从试验情况来看，PiCoVacc诱导出了更高滴度的S蛋白特异性抗体，这也可能说明了该疫苗能够引发更有效的抗体反应。

陶黎纳进一步对时代财经指出，“试验中注射的疫苗剂量相对精确，所以有把握可以产生更高的抗体，但在自然感染新冠病毒的情况下，患者身上会出现很多不确定性，例如产生的抗体量很低甚至不产生抗体等情况。”

结合实验结果，研究人员还表示，目前还不能确定SARS-CoV-2感染的最佳动物模型，但是恒河猴是研究SARS-CoV-2感染很有希望的动物模型。

陶黎纳也认为，试验中动物模型的选择很多，选择与人类体制更接近的灵长类动物做相应的试验，这样得出的数据会相对有把握一些。

随后研究者在恒河猴中进行攻毒实验，首先接种疫苗，在第0、7和14天接种三次两种剂量（3ug和6ug），结果显示，S蛋白的异性的IgG和中和抗体在第2周被诱导出来，并在第3周继续增加。滴度与恢复期的COVID-19患者的血清相似。随后研究者在第22日进行攻毒（通过气管内途径将新冠病毒毒株直接接种到动物肺中），结果显示，与对照组相比，接种过疫苗的恒河猴病毒肺部组织病理变化显著减小。此外，病毒载量也显著下降，在6ug组感染后第七天，咽喉、肛门和肺部都检测不到病毒。

PiCoVacc在非人类灵长类动物中的免疫原性和保护功效，图A为接种后SARS-CoV-2-特异性IgG反应；图B为接种后和感染后恒河猴体内中和抗体滴度；图C、D、E分别代表恒河猴咽部、肛门和肺部的病毒载量，蓝色代表中等剂量组，粉色代表高剂量组

新冠疫苗或存在ADE效应

值得一提的是，虽然研究人员观察到在感染前，中等剂量组（3ug）体内存在较低的中和抗体滴度，可能提供部分保护，但不同剂量组中任何接种过疫苗的恒河猴均未观察到ADE效应。

ADE效应即抗体依赖性增强，指的是原本通过注射疫苗后应当形成抵抗病毒的抗体，因某些原因反而使病毒的感染性增强，为病毒“助攻”。

陶黎纳向时代财经进一步解释称，此前一种治疗蚊媒传染病的登革热疫苗被发现有比较明显的ADE效应，部分注射过该疫苗的人再次感染产生了更严重的反应。“但目前在疫苗领域，ADE效应仅出现在了登革热疫苗上，不同的生物和病毒的表达机制尚未有清晰的解释。”陶黎纳说。

不过，对于“新冠疫苗可能存在ADE效应”的消息并非空穴来风。

时代财经注意到，2019年，袁国勇团队曾发表一项使用中国猕猴进行的SARS-CoV感染与疫苗尝试的研究，该疫苗最终产生了ADE效应，使用了疫苗的猕猴因感染而造成的肺部损伤比对照组更严重。同样，针对冠状病毒MARS，有研究人员在此前的实验室试验中也观察到过ADE效应。

目前秦川团队发布的的动物试验结果中明确表示，疫苗没有观察到ADE效应。

陶黎纳认为，“仅一次试验还不足以说明后续的灭活疫苗试验都不出现ADE效应，目前依然存在很大不确定性，需要接下来更多试验验证。”

值得一提的是，此次与秦川团队联合发布该结果的北京科兴生物制品有限公司，是中国唯一一家在美上市的疫苗企业科兴控股的控股子公司。此前，该公司曾研制并完成全球第一支SARS病毒灭活疫苗一期临床研究，研制出中国第一支甲型肝炎灭活疫苗、中国第一支甲型乙型肝炎联合疫苗、全球第一支甲型H1N1流感疫苗。

同时，该公司旗下另一子公司北京科兴中维生物技术有限公司研制的新型冠状病毒灭活疫苗克尔来福，已于4月13日进入人体临床试验阶段，目前第一批志愿者已完成接种。